随着新药的不断研发与临床试验的推进,外周T细胞淋巴瘤(PTCL)的诊疗取得了长足进步,特别是普拉曲沙的出现,进一步改善了该部分患者的预后。在2022年第5版 WHO 淋巴组织增生及肿瘤分类中,成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATL)被归类为成熟T细胞及NK细胞白血病1。ATL是与人类T淋巴细胞白血病Ⅰ型病毒(HTLV-1)感染相关的成熟T淋巴细胞侵袭性疾病,临床相对少见,患者整体预后欠佳。2024年1月,普拉曲沙成功在华商业供货,全国多地开出处方,普拉曲沙在临床研究中的亮眼数据能否转化为真实世界患者良好结局值得关注。鉴于此,本期富例荟特邀福建医科大学附属协和医院许贞书教授接受采访,结合ATL的诊疗现状与真实世界病例,分享普拉曲沙在ATL中的成功应用经验。
ATL是一种由RNA逆转录病毒-HTLV-1引起的PTCL2,最早在1976年由日本学者提出。ATL呈区域性流行,在日本西南部发病率较高,而在国内少有报道。该病仅发生于成年人,尤其是50-60岁的中老年人。自1989年福建省沿海地区的HTLV-1小流行区被发现以来,国内特别是在福建省地区的ATL病例有增加趋势2,目前省内已有较为成熟的治疗方案。
ATL是系统性疾病,临床特征多不典型,大多数患者表现为广泛的淋巴结、结外器官(包括皮肤、肺、肝脾、胃肠道和中枢神经系统)和外周血累及,皮肤是最常见的结外受累部位(>50%)3。
ATL分为5种临床亚型:急性型,慢性型,冒烟型,危象型和淋巴瘤样型。一般来说,血清乳酸脱氢酶(LDH)、钙离子(Ca2+)、胆红素以及白细胞(WBC)升高提示预后不良。冒烟型ATL常见于皮肤真菌感染、慢性淋巴结肿大、间质性肺炎、慢性肾功能衰竭等患者,其外周血中长期存在异常细胞(0.5%-3%)。慢性或冒烟型ATL危象意味着疾病进展为急性ATL。急性型ATL患者生存期短,约半数患者不及5个月。淋巴瘤样型ATL被认为是T细胞非霍奇金淋巴瘤的一种类型,其中恶性细胞含HTLV-1的前病毒DNA4。
许贞书教授:
患者一般情况
患者女,46岁。主因“发现颈部肿物2月余”入院。患者2月余前无明显诱因发现右侧颈部淋巴结增大,无发热、盗汗、消瘦症状,外院查“血常规示WBC升高,颈部淋巴结彩超提示淋巴结肿大,喉镜提示急性扁桃体炎”,予药物治疗(具体不详)后,症状无好转,为求进一步诊治就诊于我院。患者为乙肝表面抗原携带者,个人史、家族史均无特殊。查体:双侧颈部可触及数个大小不一淋巴结,直径约1-3cm不等,无触痛,表面光滑,质韧,活动度差,余淋巴结未触及明显肿大,双肺呼吸音粗,余未见异常。
辅助检查
血常规:WBC 10.49×109/L,HGB 87.0g/L,PLT 206×109/L。
血生化:TP:52.0g/L,ALP:137IU/L,LDH:318IU/L,Ca2+:2.22mmol/L。
EBV DNA:5.84×103 copies/ml。 血β2-MG:2.48mg/L。
HBV DNA:低于检测下限。
PET/CT示:1.双颈部、右锁骨上区、纵隔多组及双肺门,右腭扁桃体肿大伴代谢增高,考虑淋巴瘤可能性大;2.左侧附件区高代谢灶,考虑生理性摄取可能,浸润待除:3.甲状腺密度欠均,建议超声随访;4.双肺多发结节,考虑炎性结节;双肺炎症;5.慢性胆囊炎;胃粘膜慢性炎症;子宫肌瘤术后;阑尾术后;6.脊柱退行性病变。
骨髓细胞学:成人ATL(淋巴瘤细胞占50.5%)。
骨髓流式细胞学:CD4+CD7-细胞占淋巴细胞69.3%(占全部有核细胞48.0%)。
异常克隆性T细胞表型。
骨髓病理:(髂后)HE及PAS染色提示骨髓增生活跃(45%),MF-0级;免疫组化:CD3(+),CD20(±),CD34(-),TdT(±),Pax5(±)。 颈部淋巴结免疫组化:非霍奇金T细胞淋巴瘤,原位杂交:EBER(+)。
HTLV抗体:阳性。
临床诊断
成人T细胞白血病/淋巴瘤
诊治经过 2024-02-01至02-14予Hyper-CVAD-A(环磷酰胺+长春新碱+多柔比星+地塞米松)方案。半个月后查外周血细胞学:淋巴瘤细胞占13%,较前减低;骨髓微小残留病灶:异常成熟T细胞占11.15%(16835个),TRBC1阳性率 8.91%,表型异常。骨髓病理:MF-0级;免疫组化:CD3(±),CD4(±),CD25(-),CD8(±)。
2024-03-01至03-15予普拉曲沙+阿糖胞苷治疗(将原Hyper-CVAD-B方案[甲氨蝶呤+阿糖胞苷]中甲氨蝶呤替换为更有效的普拉曲沙),给药前和治疗中予以口服叶酸片、肌肉注射维生素B12、亚叶酸钙输注预防口腔黏膜炎,治疗期间出现呕吐、骨髓抑制,未发生口腔黏膜炎,疗效评估为部分缓解(PR)。随后配型并计划尽早行异基因造血干细胞移植。
黏膜炎是叶酸拮抗剂类药物较为常见的不良反应。体外研究显示,使用亚叶酸钙后,MTX和培美曲塞的半数抑制浓度上升(将导致疗效下降),但普拉曲沙未上升;裸鼠体内研究显示,亚叶酸钙可以在不影响疗效的前提下,在最大耐受剂量下降低普拉曲沙毒性。对于该例患者,在普拉曲沙给药6h后开始静脉输注亚叶酸钙15mg,q6h,连续应用2天,治疗期间患者未发生口腔黏膜炎。通过合理使用亚叶酸钙,普拉曲沙可较安全地应用于PTCL治疗。
另有一项纳入34例PTCL和CTCL患者的多中心II期研究评估了亚叶酸钙对预防或减少普拉曲沙相关≥2级口腔粘膜炎的作用。结果显示,≥2级口腔黏膜炎事件发生率降至5.7%,并且骨髓抑制的发生也显著降低,这表明对于普拉曲沙的不良反应控制,我们已经找到了非常好的预防措施。
普拉曲沙的出现为R/R PTCL患者带来了新生的希望。中国CSCO指南和国际NCCN指南均推荐普拉曲沙为R/R PTCL患者的I类选择,注册研究显示其单药总缓解率可达52%。因此,对于中国R/R PTCL患者而言,普拉曲沙是一种有效的治疗选择。
该年轻患者系成人T细胞白血病/淋巴瘤,预后差,目前缺乏标准治疗方案,造血干细胞移植是有效治疗手段。患者经Hyper-CVAD-A方案治疗后肿瘤细胞下降不显著,遂将B方案中的MTX替换成更有效的普拉曲沙。普拉曲沙是一种新型叶酸拮抗剂,与MTX相似,可改善肿瘤细胞中的膜转运和聚谷氨酰化作用。普拉曲沙相较于MTX,普拉曲沙与1型还原叶酸载体的亲和力高12倍,故肿瘤细胞内流的能力要更强;它可被多聚谷氨酸合成酶(FPGS)更高效地聚谷氨酰化,与FPGS的亲和力比MTX强10倍,肿瘤细胞内化能力也更强。因此,普拉曲沙肿瘤细胞内聚集能力比MTX高120倍。基于以上数据,我们考虑用普拉曲沙替换MTX。这个患者经3周普拉曲沙治疗即达PR,获得了快速缓解,证实了普拉曲沙的快起效和深缓解,但其后续治疗仍然值得进一步思考。研究显示5,在未进行allo-HSCT的情况下,ATL患者中位总生存期通常不足1年,绝大多数侵袭性ATL患者在无巩固治疗的情况下面临较高的复发风险。前瞻性报告和多项回顾性系列研究显示了allo-HSCT的治疗潜力,该患者经普拉曲沙治疗获得缓解后,行allo-HSCT可有更多生存获益。
此外,对于该部分患者,有必要初诊时即制定完整的治疗方案,并进行长期的随访监测。未来也期望普拉曲沙能惠及更多真实世界R/R PTCL患者,并为其真实世界应用积累更多经验。
总结
ATL预后较差,在我国福建省较为高发。得益于临床研究的不断深入与发展,PTCL领域新药普拉曲沙在我国成功商业供货,凭借其高缓解率及可控的安全性,打破了既往治疗模式,有望为R/R PTCL患者带来更多的生存获益。