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CRLF2基因表达水平高可预测B细胞急性淋巴细胞白血病患儿的不良预后

2024-1-7 15:34:37 | 作者:yatao | 0个评论 | 人浏览

 

细胞因子受体样因子2(CRLF2)的编码产物,可与IL-7Ra形成异二聚体,接收并传递来自胸腺基质淋巴细胞生成素的信号;CRLF2表达上调可以激活JAK/STAT信号通路或PI3K/mTOR信号通路,从而促进白血病的发生和发展。既往研究表明,CRLF2过表达是费城染色体(Ph)样B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)的主要特征,约50-60%的Ph样B-ALL患者存在CRLF2过表达。但CRLF2过表达在B-ALL预后中的预测价值仍存在争议。

研究方法

该回顾性研究纳入了2020年5月-2022年2月就诊于南方医科大学珠江医院儿科的111例B-ALL患儿。随访截止于2023年8月25日。1岁前确诊为B-ALL的患儿(n=5)接受了Inerfant-06方案治疗。在1岁后确诊的患儿中,1例最初在另一家医院接受间歇性治疗,1例接受广东地区儿童急性淋巴细胞白血病化疗协作组2008方案(GDALL-2008),其余104例接受华南地区儿童ALL治疗协助组2016化疗方案(SCCLG-ALL2016)。研究者使用公共数据库中的TARGET研究队列作为外部验证队列,最终纳入了144例B-ALL且具有RNA测序结果的患者。

研究结果

患者临床特征

于2020年5月-2022年2月就诊于南方医科大学珠江医院儿科的111例初诊B-ALL患儿最终纳入了该研究(简称,珠江队列)。中位随访时间为28.6(95%CI:27.6-32.1)个月。在所有患者(n=111)中,男性67例(60%),女性44例(40%),中位年龄为4(0-14)岁,≤6岁81例(73%),>6岁30例(27%)。依据SCCLG-ALL-2016危险分层,13例(12%)标危,36例(32%)中危,61例(55%)高危,1例(1%)因放弃治疗而未完成风险评估。对于B-ALL的分子分型结果,具体如下:DUX(n=4,4%)、ETV6-RUNX1(n=12,10%)、ETV6-RUNX1样(n=2,2%)、高超二倍体(n=38,33%)、KMT2A(n=9,8%)、低亚二倍体(n=1,1%)、MEF2D(n=4,4%)、NUTM1(n=2,2%)、PAX5P80R(n=1,1%)、PAX5alt(n=5,5%)、Ph+(n=4,4%)、Ph样(n=5,5%)、TCF3-PBX1(n=11,10%)、ZNF384(n=1,1%)和未分类(n=13,12%)。具体临床特征见表1。

表1.珠江队列患儿的临床特征

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CRLF2表达水平高的患者特征

珠江队列所有患儿在治疗均进行了骨髓样本的RNA测序,结果表明CRLF2基因表达水平普遍较低(FPKM值<1)。但一些患儿CRLF2表达水平高,CRLF2高表达的患儿主要为以下亚型:KMT2A、Ph+、Ph样和高超二倍体。

尽管Ph+和Ph样患儿间的基因表达谱相似,但CRLF2基因表达水平不相同。此外,Ph样和高超二倍体患儿的CRLF2基因表达水平显著高于其他亚型(Ph样,P=0.021;高超二倍体,p<0.001);Ph+与CRLF2表达水平间没有显著相关性。依据CRLF2表达水平,研究者将患儿分为了CRLF2低、中和高组。CRLF2高、中、低组的患儿比例分别为6%(Ph样,n=3;高超二倍体,n=1;Ph+,n=1;KMT2A,n=1),42%(高超二倍体,n=31;Ph样,n=1;其他亚型,n=15)和52%(其他亚型,n=48;高超二倍体,n=6;Ph+,n=3;Ph样,n=1)。

对于CRLF2低、中、高组患儿临床特点,确诊时三组的骨髓原始细胞比例没有显著差异,但CRLF2高的患儿略高于低组(CRLF2高 vs 低,p=0.036;Kruskal-Wallis,p=0.06)。CRLF2高的患儿初次就诊时白细胞计数显著高于另外两组(CRLF2高 vs 低,p=0.016;CRLF2高 vs CRLF2中,p=0.016,Kruskal-Wallis,p=0.042)。此外,CRLF2高的患儿微小残留病(MRD)转阴较慢,具体结果见图1C。

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图1.CRLF2低、中、高组的骨髓原始细胞比例(A),白细胞绝对值(B)和MRD水平结果(C)

CRLF2表达水平与预后的关系

为进一步验证CRLF2表达水平与预后的关联,研究者采用公开的TARGET队列作为外部独立验证队列。依据珠江队列获取的CRLF2表达水平分层临界值,研究者依据CRLF2表达水平的FPKM值对TARGET队列中的患者进行分层,并进行后续生存分析。由于珠江医院队列只招募了年龄≤15岁的患儿,而TARGET队列中患者年龄范围为2-30岁,因此年龄被纳入至多因素Cox回归分析中。结果表明,年龄和CRLF2分层均是无事件生存期(EFS)和总生存期(OS)的独立预后因素(EFS:C指数=0.61,p<0.001;OS:C指数=0.64,p=0.03)。年龄>15岁是EFS和OS的危险因素(EFS:HR=1.79,95%CI:1.03-3.10,p=0.037;OS:HR=2.74,95%CI:1.18-6.4,p=0.019)。CRLF2中不是EFS危险因素,而是保护因素(HR=0.52,95%CI:0.35-0.78,p=0.002),而CRLF2高是OS危险因素(HR=4.33,95%CI:1.2015.6,p=0.025),具体结果见图2A和B。

在不考虑年龄对预后影响的情况下,CRLF2高和低的患者的EFS明显低于CRLF2中,具体见图2C。CRLF2高组的OS明显短于CRLF2低和中组患者,具体见图2D。研究者依据年龄,将TARGET队列中≤15岁的患者选作儿童组,得到了相似结果,CRLF2高组患者预后显著较差,具体数据见图2E和2F。

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图2.多因素COX回归分析结果(A,EFS;B,OS);TARGET队列中CRLF2低、中、高组患者的EFS(C)和OS(D)结果;TARGET队列中儿童亚组的CRLF2低、中、高组EFS(E)和OS(F)结果

研究结论

该回顾性研究表明,CRLF2基因表达上调主要在KMT2A、Ph+、Ph样和高超二倍体亚型的B-ALL患儿中,且通过外部验证队列证明CRLF2基因表达上调与B-ALL预后差显著相关。CRLF2基因表达水平高的患儿,可能需要强化化疗或将经典治疗与新型疗法相结合,来改善预后。

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