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急性髓系白血病治疗的重大突破

2019-7-19 10:47:10 | 作者:yatao | 0个评论 | 人浏览

近期,蒙特利尔大学免疫学和癌症研究所(IRIC)发现了一种抗白血病药物的作用分子机制。这一发现在《Cancer Cell》杂志上发表,虽然与Warburg效应相悖,但是有望在不久的将来发展为有效的治疗方法。

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骨髓穿刺显示急性髓系白血病,细胞内有Auer小体

来源:维基百科

IRIC研究由IRIC的干细胞分子遗传学研究组首席研究员Guy Sauvageau博士领导,专注于研究成人常见的白血病类型。急性髓系白血病(AML)是一种起源于血液干细胞的癌症,即使在化疗和骨髓移植后,具有某些遗传信息的个体的预期寿命也不到三年。

研究测试了5000种药物

Sauvageau博士及其团队与其他研究人员合作,对近700名AML患者的基因谱进行测序,并在体外在携带急性髓系白血病基因的小鼠细胞和人体细胞上测试了大约5000种药物对各种类型的髓系白血病的影响。

Sauvageau解释说:“髓系白血病和淋巴细胞白血病是大约20种不同基因疾病的组合,所谓的‘白血病’实际上是由这些疾病引起的一组症状。因此,我们必须在几种不同的AML亚型上测试这5000种药物,以便将每种药物的疗效与特定基因联系起来。”

Mubritinib:一种很有前景的药物

Mubritinib是一种已知的ERBB2抑制剂,最初是为治疗乳腺癌而研发。研究发现在AML中, mubritinib通过抑制泛醌依赖性电子传递链(ETC)复合物I的活性而发挥作用,是一种泛醌依赖性NADH脱氢酶抑制剂,在体外和体内具有很强的抗AML活性,对某些几乎没有有效治疗方法的AML亚型具有治疗效果,而且该药物对小鼠没有毒性,对人体细胞毒性很小。

Mubritinib已获得专利。一家大型制药公司获得了许可证,并动员一大批研究人员,旨在加速AML的临床试验。Sauvageau博士乐观地认为,基于这项研究的新药可以在未来2-3年内进入市场。

分子机制与Warburg效应相悖

Warburg效应作为肿瘤的一大特征被大家所认知,认为癌细胞在不使用氧气的情况下通过分解葡萄糖(糖酵解)来产生能量,这是癌症的关键特征。但此研究结果却“颠覆”了这一认知。

在研究Mubritinib作用机制的电化学过程时,Sauvageau博士的团队偶然观察到,在一个AML亚组中Mubritinib通过阻止肿瘤细胞的氧化磷酸化(OXPHOS)(即氧合作用)而导致癌细胞的死亡。

Sauvageau博士解释说:“我们一直认为,无论癌症的类型如何,肿瘤细胞都很少进行OXPHOS,在没有氧气的情况下可以产生大部分能量,然而,我们的研究表明氧化磷酸化存在于某些细胞中,并且这些细胞利用这一过程产生能量并增殖。如果OXPHOS被阻断,它们就会死亡。”

总结

此研究鉴定了一个在原发性AML中具有强抗白血病活性的NADH脱氢酶抑制剂——Mubritinib,证实了抑制线粒体功能是有希望的AML治疗策略。此外,研究还揭示了AML的代谢差异——化疗敏感的AML细胞不需要线粒体呼吸来产生能量,而化疗耐药的AML亚组,其肿瘤细胞依赖于NADH脱氢酶活性而存活。Mubritinib治疗ERBB2+实体肿瘤的I期临床试验已经完成,此研究提示有机会使用mubritinib治疗ERBB2+预后不良的AML患者。


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