白血病的哪种类型骨髓移植效果好?

2017-1-30 10:54:57 | 作者：cuibin | 0个评论 | 人浏览

白血病的哪种类型骨髓移植效果好?　造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)的应用是近半个世纪人类在治疗恶性肿瘤方面所取得的最为重要的突破之一。20世纪90年代以来，HSCT技术飞速进展，愈趋成熟，更为安全有效，已成为治愈白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等血液系统疾病和某些实体肿瘤的重要方法之一。随着对HSCT研究的不断深入，人们对其原理有了更为理性的认识，在此基础上产生了非清髓性HSCT和供体淋巴细胞输注等新的治疗手段，为患者提供了更多的治疗选择。与此同时，自体HSCT在系统性红斑狼疮、多发性硬化等自身免疫性疾病和部分遗传性疾病的治疗方面也取得了显着的疗效，并可望在细胞替代治疗和基因治疗等方面得到进一步应用。本文就异基因造血干细胞移植对部分血液肿瘤治疗的进展作一综述。

　　1 急性髓细胞白血病(AML)

　　AML移植应尽量在完全缓解(CR)期进行，但究竟是在首次CR期(CR1)或第二次CR期(CR2)更为合适，目前尚存在争论。一般认为，CR1移植后长期无病生存率(DFS)较高。在未缓解时进行移植，移植后复发率高，应尽量避免。有研究表明，首次复发早期移植的长期DFS与取得CR2后再行移植的DFS相近。AML在CR1期进行异基因移植的3～5年DFS为50%～70%，自体移植的3～5年DFS约为40%～60%。目前认为，应按照疾病的相对危险性选择合理的治疗：①低危AML, 强烈化疗的复发风险小于25%，不应首选Allo-HSCT;②中、高危AML，化疗的复发风险达40%～80%，Allo-HSCT的治疗获益高于风险。尤其高危AML常早期复发，应尽快进行移植;③年轻的AML患者移植相关死亡率较小，更倾向于采用Allo-HSCT。关于低危、中危、高危AML的判断，除年龄、达完全缓解(CR)时间、染色体改变等之外，应重视某些肿瘤相关基因的改变。FLT3-TID、P53突变、bcl-2、WT1、EVI-1、MLL等常提示预后较差，而C/EBPα及c-Kit突变等则提示预后良好。具有不良预后意义的染色体异常者接受异基因移植的5年DFS(>40%)明显优于大剂量化疗(<20%)和自体移植(<30%)。而具有预后良好的染色体标记的AML进行异基因移植和自体移植的疗效相近，约为70%左右，均明显高于大剂量化疗(<40%)。急性早幼粒细胞白血病(APL)有疗效极佳的药物治疗，CR1、CR2期患者及PCR检测微小残留病(MRD)阴性的APL无需进行HSCT;CR2、MRD-PCR阳性的APL可以进行Allo-HSCT或自体HSCT。EBMT报道Allo-HSCT治疗CR2期APL患者的无病生存率、复发率及治疗相关死亡率分别为57%、15%和33%。

　　2 急性淋巴细胞白血病(ALL)

　　目前多主张AML应在CR2期接受Allo-HSCT移植，但CR1期的标危ALL患者能否作为首选治疗尚不能肯定。CR1期较短者、具有t(9;22)或t(4;11) 等预后不良染色体异常的CR1高危ALL、诱导治疗失败或诱导化疗6～8周仍未达CR、高白细胞计数(非T细胞)以及Burkitt’s型ALL(2～3疗程仍未达CR)的患者应尽早接受移植。ALL移植后的长期DFS各家报道不一，CR1移植后的3年DFS为34%～71%，5年DFS为21%～63%。国际ALL协作组的研究表明，Allo-HSCT(n=190)治疗Ph阴性ALL的复发率低于全身化疗或自体HSCT(n=253)(23% vs.61%，P=0.001)，5年无病生存率高于全身化疗或自体HSCT(64% vs.46%，P =0.001)。微小残留病(MRD)检测受到广泛重视，有研究表明，MRD持续阳性的ALL患者应进行Allo-HSCT，但阴性的患者是否就不需要做Allo-HSCT移植，尚待进一步研究。

　　3 慢性白血病

　　针对慢性髓细胞白血病(CML)致病基因BCR-ABL的酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼(格列卫)的出现，对慢性髓细胞白血病(CML)的治疗策略产生了根本性的影响。有人认为，所有初诊CML患者都应给予伊马替尼，治疗失败后才进行Allo-HSCT。以下几点提示伊马替尼疗效不佳：①足量使用伊马替尼12个月还不能达到细胞遗传学CR(CCgR)。由于CML在诊断后一年内行Allo-HSCT效果较好，故有人主张应在更短时间内判明伊马替尼的疗效。②伊马替尼用药初期有效，其后迅速失效。③具有Del(9q-)染色体改变者通常对伊马替尼无效。也有学者认为伊马替尼治疗CML的高CCgR率和MCgR率能否使患者长期无病生存尚未获证实，而且随着治疗时间的延长容易形成耐药，因此对年龄小于45岁的CML患者仍应首选Allo-HSCT;年龄小于35岁的CML患者在没有同胞供体的情况下应首选非血缘关系移植(MUD-HSCT)。一组779例标准危险性的CML患者分别接受化疗(337例)、干扰素(322例)和异基因移植(120例)，其10年DFS分别为0～20%、0～40%和0～60%。非低危组移植(61例)的疗效(10年DFS 60%)明显高于干扰素(165例，10年DFS 20%)和化疗(190例，10年DFS <20%)。HLA相合供体移植仍是最为理想的移植供体，移植前不应去除移植物中的T细胞。至于移植前干扰素的应用对移植结果的影响，则有不同的看法，一般认为，打算进行移植者不应使用干扰素，已应用者移植前3～4月应予停用。有学者认为自体HSCT可延长CML的慢性期，并可恢复CML对干扰素甚或伊马替尼的敏感性，可用于不具备异基因HSCT条件、药物疗效欠佳的慢性期患者。最近，Ori 等报道应用非清髓HSCT治疗24例CML，5年无病生存率高达85%，所有患者均达MCgR。欧洲CML协作组正在进行非清髓性HSCT治疗CML(n=223, 中位年龄49岁)的临床研究，慢性期患者的治疗相关死亡率约为18%，加速期、急变期约为30%;I度以上急性GVHD发生率为29%，慢性GVHD发生率为26%，表明非清髓性HSCT是CML有效而安全的的治疗方法，对诊断一年以内的慢性期患者疗效较好。

　　非清髓性HSCT用于慢性淋巴细胞白血病(CLL)也取得了较好的疗效，从而对CLL无需积极治疗的旧观念提出了挑战。EBMT报道非清髓HSCT治疗77例CLL(小于75岁)，3～4年无病生存率约为50%。Krackhardt等报道自体HSCT治疗154例CLL，5年无病生存率达65%。目前认为，CLL患者如果通过常规治疗可达MRD阴性，则无需行移植治疗;若MRD仍阳性或阳性程度在治疗过程中增强，则应选用HSCT治疗。Allo-HSCT可使CLL患者长期无病生存，而Auto-HSCT虽可延长缓解期，但不能根治。

　　4 多发性骨髓瘤(MM)

　　多发性骨髓瘤行常规化疗少有取得完全缓解者(<10%)，大剂量马法兰(100mg～140mg/m2)可使CR率达27%，PR率>50%。目前对多发性骨髓瘤多行自体移植，移植前不追求CR，可在化疗3～4疗程后骨髓中瘤细胞负荷较低时，动员和采集外周血干细胞。有报告200例年龄小于65岁的多发性骨髓瘤患者，随机分组接受VMCP/BVAP方案化疗6～8疗程，随后进行干扰素维持治疗，有效率57%，CR率5%，PR 9%，5年总生存率和DFS分别为12%和10%。移植组在应用2疗程上述化疗后进行自体移植，总有效率、CR率和PR率分别为81%、22%和16%，5年总生存率和DFS分别为53%和28%，明显高于化疗组。但移植对长期生存率的影响，仍有不同看法。2003年美国血液学年会报告了一个具有899名初诊MM患者的多中心临床研究，以VAD方案治疗4疗程后随机分为单次ASCT组、常规化疗组(VAMCP)和异基因造血干细胞移植组，其中异基因移植组纳入39名患者后由于治疗相关死亡率过高(39%)而停止入组，常规化疗组有52%的患者于复发后接受ASCT。该研究的结果显示，早期ASCT组与常规化疗组的缓解率相仿，无进展生存期略长于常规化疗组(P=0.047)，但总的生存期没有明显差异(P =0.8)。由于常规化疗组中52%的患者于复发时接受了ASCT，早期ASCT并未显示出较晚期ASCT更好的疗效。而另一个含216名对诱导化疗有效的MM患者的随机临床试验，分为联合自体HSCT的大剂量化疗(HDT/SCT)组和常规化疗组(BVMCP/ABVD)组，中位随访66个月，结果显示HDT/SCT较常规化疗显着提高完全缓解率，但对无进展生存期和总生存期并无显着影响。

　　有高危因素(β2微球蛋白>3mg/L或FISH检出13q异常)的MM患者预后不良，虽经HDT/SCT，其中位生存期也仅在2年左右。IFM协作组比较了双次自体外周血造血干细胞移植(APBSCT)和自体APBSCT+非清髓性异基因PBSCT移植对高危组MM患者的治疗效果，中位随访时间为18个月，初步结果显示两组患者的3年预期无病生存率均>50%，进一步的随访尚在进行中。

　　5 恶性淋巴瘤

　　目前多采用自体HSCT治疗，其疗效优于常规化疗。恶性淋巴瘤因病理分型不同而采取不同的治疗策略：低度恶性淋巴瘤，采用自体移植并不能治愈，而有报告异基因移植尤其是非骨髓清除性移植可治愈部分患者;恶性程度较高者，可在化疗3～6疗程取得完全缓解时进行外周血干细胞的动员和采集行自体移植。一组报告215例中高度恶性淋巴瘤，常规化疗组和自体移植组的有效率分别为44%和84%，5年DFS分别为12%和46%，实际生存率分别为27%和47%，复发率分别为89%和56%。对于有不良预后因素的恶性淋巴瘤患者，多数报告认为自体移植可延长无病生存时间，疗效优于常规化疗。

　　6 骨髓非清除性移植及其在实体肿瘤治疗中的应用

　　移植预处理是成功进行HSCT的关键之一。40多年来，人们对于移植预处理方案的探索从未停止，但对某一特定疾病，用什么方案预处理最好尚无一致的结论。目前流行的预处理方案仍以环磷酰胺/全身照射(Cy/TBI)或白消安/环磷酰胺(Bu/Cy)为基础进行加减。这些经典的预处理方案多以彻底摧毁患者的造血和免疫功能为目的，其疗效已经多方验证，稳定可靠。在这种传统的预处理后，不输入正常的造血干细胞，患者的造血功能将不能恢复，移植后重建的造血功能来自供体，形成完全供体型嵌合体，因此又称骨髓清除性(myeloablative)预处理。治疗相关毒性较大，通常只能用于50岁以下的患者。

　　近年来，基于过继免疫原理的骨髓非清除性预处理(nonmyeloablative stem cell transplantation, NST)引起了广泛关注。其原理是在移植前后进行强烈免疫抑制，控制宿主抗移植物反应(HcG)和移植物抗宿主反应(GvH)，但并不全面摧毁供体的造血功能。移植后形成混合嵌合状态(供受体造血细胞并存)，再通过供体淋巴细胞输注(DLI)而形成完全供体型嵌合。即使移植物不能在受体内植活，受体的自身造血功能也能重建，移植相关毒性明显降低，因而适用于年老体弱而不能耐受常规移植的患者。世界上已有逾2 000例NST的报道，如前所述，对CML、CLL等均有较好疗效，总的结果令人鼓舞。但目前对NST的概念尚有争论，最适的预处理剂量尚未确定，GVHD和移植排斥的问题依然存在，也缺少与传统清髓性移植方案的随机比较研究，因而这一领域还有很多有待探索和解决的问题。需要指出的是，因为NST降低肿瘤负荷的能力较小，对进展期或预后不良的患者，进行较强的清除肿瘤细胞的预处理仍然十分必要。

　　非清髓性移植治疗实体瘤始于90年代未期，主要用于治疗某些有HLA相合亲属的转移性实体肿瘤患者。所选患者通常具有较好的体能状态(ECOG 0～1)，年龄<65岁，预期生存期至少6个月，没有中枢神经系统转移，肿瘤体积较小，细胞增殖指数低，其肿瘤类型对GVT作用或免疫治疗效应较为敏感等。肾细胞癌是一个比较典型的例子。美国国立卫生研究院的Childs首先报道了19例转移性肾细胞癌接受造血干细胞移植的结果。预处理方案为CY(60mg/kg×2d)，氟达拉宾(25mg/m2×5d);供体为6/6或5/6 HLA位点相合的亲属供体;移植物是G-CSF动员的PBSC。根据患者的疾病状态和T细胞嵌合状态决定停用GVHD预防药物的时机。患者在移植后30天内病情稳定，多转变为完全供体型嵌合，在移植后2个月开始CsA减量，至6月时停药。如果患者为混合嵌合状态或疾病进展，则尽早停用CsA。19例患者中10例有效，其中7例为部分反应，3例为完全反应。第一例患者移植后5年半仍无病生存。疗效多出现在肺转移的患者，常在移植4个月以后开始有效。此外。还有4组造血干细胞移植治疗肾细胞癌的小样本临床报告，各有7～15个患者，除1组7例患者未观察到GVT作用外，其它各组均有30%～71%的患者出现移植物抗肿瘤作用(GVT)。供体T淋巴细胞在诱导GVT中起到关键作用，体外实验资料显示，肾细胞癌(RCC)表面表达MHC抗原，在GVHD过程中，使RCC细胞被清除。

　　但是，迄今为止造血干细胞移植对其他实体瘤的治疗效果通常令人失望。IBMTR未发表的资料显示，HCT治疗的乳癌患者在并发GVHD后疾病复发或进展加快。有报道以马利兰为基础的非清髓性移植方案治疗卵巢癌有效。转移性恶性黑色素瘤在干细胞移植后，瘤细胞呈爆炸式生长。有人报道应用造血干细胞移植治疗25例转移性恶性黑色素瘤患者，移植后中位生存期为100天，最终都因肿瘤快速进展而死亡。

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