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除了移植,急性髓系白血病还有新招吗?

2017-12-24 9:47:55 | 作者:yatao | 0个评论 | 人浏览

导读:一年一度的美国血液学年会作为全世界血液学界的最大学术盛会,来自全球各地血液病学者们欢聚一堂,优show一年来的研究成果。今年的ASH(American Society of Hematology)会议于2017年12月9~12日在美国亚特兰大举行,此届会议同样内容丰富、亮点众多,那么,对于急性髓系白血病的治疗,除了造血干细胞移植,还有新招吗?答案是yes!此次ASH会议的AML分子靶向化疗专题报道了最新的5个专门针对AML的I/II期临床试验结果,使我们看到了AML治疗未来的新希望。



黄宇贤博士在ASH现场


?Sorafenib联合化疗显著降低复发风险和改善生存率, 来自Soraml Trial II期临床试验长期随访更新结果(2017 ASH Abstract 0721)


Soraml Trial II期临床试验是德国Christoph R?llig博士主持的关于Sorafenib联合常规DA方案治疗不论有无FLT3-ITD突变青中年(18~60岁)初发急性髓系白血病的随机对照多中心临床试验(NCT00893373),于2009年3月开始入组,至2011年11月截止,共入组267人(安慰剂联合DA组133人,Sorafenib联合DA组134人)。


前期数据显示,中位随访时间为36个月,中位EFS(event-free survival )安慰剂组和Sorafenib组分别为9个月和21个月,3年EFS安慰剂组和Sorafenib组分别22%和40%,前期的结果已发表于柳叶刀子刊(Lancet Oncol 2015;16:1691-9)。此次ASH会议主要更新了中位随访3年后患者获益情况,包括总生存期、复发后治疗和预后等信息。


结果显示,经过78个月随访时间后,中位EFS(event-free survival )安慰剂组和Sorafenib组分别为9个月和26个月,经多因素Cox回归分析认为索拉非尼对EFS是有益的(HR 0.61,P = 0.005);中位RFS (relapse-free survival) 安慰剂组和Sorafenib组分别为22个月和63个月(HR 0.64,P = 0.033)。对70例复发患者进行了探索性分析(安慰剂组为40例,索拉非尼治疗后为30例),其中安慰剂组82%获得二次缓解,Sorafenib组73%获得二次缓解,安慰剂组和Sorafenib组以造血干细胞移植作为挽救治疗措施的分别为88%和87%。以造血干细胞移植作为挽救治疗的这部分患者中,3/4级GVHD发生率安慰剂组和Sorafenib组分别为17%和0%,移植非复发相关死亡率(SCT-related non-relapse mortality (NRM))两组相似,约为17%左右;SCT挽救治疗后,安慰剂组和Sorafenib组复发率分别为27%和10%(HR 1.67,P = 0.103)。最后,随机化的中位数OS在安慰剂组为83个月,而索拉非尼没有达到,相当于5年OS安慰剂组和Sorafenib组分别为52% vs 61%(HR 0.81,p = 0.263)。


这个临床试验证明索拉非尼加标准化疗能延长EFS和降低复发或死亡相关风险,但是,尽管Sorafenib联合化疗能够使OS略有获益,但与安慰剂组相比OS差异不显著。


?Gilteritinib联合一线化疗I期临床试验:耐受性良好,对FLT3mut+ AML患者反应率高 (2017 ASH Abstract 0722)


Gilteritinib是一种新型、强效、高选择性的口服FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)/ Axl抑制剂,对FLT3跨膜区内部串联重复(ITD)及FLT3酪氨酸激酶结构域(TKD)均有抑制作用,还对AXL具有抑制活性。目前针对Gilteritinib治疗AML有4个III期临床试验在进行当中,因其对复发/难治AML有较好的反应,2017年10月已被美国FDA授予用于FLT3突变阳性的复发或难治性AML的快速审批通道。此次ASH大会报道的是Gilteritinib联合一线化疗对初诊AML患者安全性和抗肿瘤活性的研究结果。


该研究是一项开放标签和剂量递增的I期临床研究,主要目的是评估Gilteritinib联合“3+7”诱导和“大剂量阿糖胞苷”巩固治疗的安全性和最大耐受剂量。试验入组50名患者,分为FLT3WT和FLTmut+两组,每组采用剂量递增3+3设计,分别为40mg、80mg、120mg三个剂量级别。大多数病例为男性(67.3%;n = 33);年龄中位数为59岁(范围:23 - 77岁)。48例明确FLT3突变情况,FLT3mut+ 23例(占47.9%),其中ITD有15例。


在剂量递增中,2例受试者在40mg/d出现剂量限制性毒性(中性粒细胞减少、血小板减少),经调整计划后,未再出现。120mg剂量等级出现不良事件(TEAE)为10%,其中,发热性中性粒细胞减少(53.1%)、血小板减少(18.4%),败血症(10.2%),白细胞计数降低(10.2%)。治疗结束评估疗效,完全缓解率(CRc)为71.4%,FLT3mut+组和FLT3mut-组CRc分别为91.3%和56% ;在接受80mg/d受试者中(n = 40),FLT3mut+组和FLT3mut-组CCRc分别为90%和60%;中位OS和反应持续时间尚未达到。在总体研究人群中,中位无事件生存率(EFS)为327天,中位无病生存期(DFS)为297天;FLT3mut+组有较长的中位无病生存(327天)和DFS(134天)比FLT3mut-(EFS,80天;DFS,未能评价)。此I期临床试验结果显示,Gilteritinib联合一线化疗,耐受性良好,FLT3mut+组CRC率高。


?Quizartinib联合阿扎胞苷或低剂量阿糖胞苷治疗老年或难治/复发AML I/II期临床试验中期报告(2017 ASH Abstract 0723)


Quizartinib(AC220)是新开发的第二代FLT3抑制剂,作用于FLT3(ITD/WT),与第一代FLT3抑制剂如sunitinib、sorafrenib相比,具有更强的抑制活性和高选择性,号称迄今最有效的FLT3抑制剂,目前国外有5个关于Quizartinib治疗初发或复发AML的I期临床试验在进行当中。此次ASH大会,来自MD Anderson癌症中心白血病科的Mahesh Swaminathan博士报道了Quizartinib联合阿扎胞苷或低剂量阿糖胞苷治疗老年或青年难治/复发AML I/II期临床试验的最新结果。



Mahesh Swaminathan博士在做报道


此临床试验共入组了61名患者,病种类型包括老年或青年高危的MDS、CMML、AML伴FLT3mut+(n=55),年龄中位数是68(范围,23-84),27(44%)是女性。分为两组:Quizartinib+阿扎胞苷(AZA)37例、Quizartinib+低剂量阿糖胞苷(LDAC)24例,Quizartinib剂量60mg/d、PO、28天为1个疗程,AZA 75mg/m2/d×7d、28天为1个疗程,LDAC 20mg Bid×10d、28天为1个疗程。


59例可评估患者总体治疗反应率(ORR)为73%,中位总生存期(OS)为18.6个月,55例之前有接受过sorafenib治疗的ORR 为68%, 而中位总生存期(OS)为11.25个月;平均起效时间Quizartinib+AZA组为65天(范围,6-289),Quizartinib+LDAC组为61天(范围,20-256);平均随访20个月,25.5%(11/43)患者处于完全缓解状态,67%(29/43)患者没有缓解,3例死于脑内出血、或移植后不明原因死亡。


中位OS:Quizartinib+AZA组为14.8个月,Quizartinib+LDAC组为7.4个月(P = 0.390);中位RFS:Quizartinib+AZA组为6.9个月,Quizartinib+LDAC组为4.37个月(P= 0.963)。14(33%)个患者出现3/4级毒性,主要包括电解质紊乱、肝功能异常、腹痛腹泻、QTcF延长,心率失常和脑出血等。


此临床研究仍在进行当中,从目前的数据表明,Quizartinib联合化疗对AML伴FLT3mut+的患者具有较高治疗反应,Quizartinib联合化疗是安全的,并疗效高于单一化疗或单药使用,作者会持续跟进研究结果。


?第一个治疗IDH1突变的AML抗肿瘤代谢药物Ivosidenib I期临床试验结果公布(2017 ASH Abstract 0725)


6~10%的AML患者存在异柠檬酸脱氢酶(IDH)1突变,之前没有药物针对这一类型的突变体的治疗,Ivosidenib(AG-120)是第一个强效、选择性的IDH1突变型(mIDH1)口服小分子抑制剂,主要通过抑制代谢物2-羟基戊二酸二乙酯(2-HG)使细胞能够正常代谢和分化,其兄弟药物Enasidenib是异柠檬酸脱氢酶(IDH)2的抑制剂已于2017年8月1日被美国FDA批准用于治疗IDH2变异的复发难治型AML。


这个临床试验主要是评价Ivosidenib治疗伴有mIDH1复发/难治性AML患者的安全性和有效性,试验入组258例患者,78例剂量爬坡(100mg Bid,300、500、800和1200 mg Qd,28天为1疗程),180例扩大研究,剂量为500 mg Qd,28d。


截止到2017年5月12日,仍有62(24%)人在接受治疗,Ivosidenib暴露时间的中位数是3.5个月,22例(8.5%)患者停止治疗,进行异基因造血干细胞移植。治疗耐受性良好,最常见的不良事件(AE)为腹泻(33%)、白细胞增多(30%)、恶心(30%)、疲劳(29%)、发热性中性粒细胞减少(25%)、呼吸困难(24%)、贫血(23%)、QT间期延长(23%)、外周水肿(22%)、发热(21%)以及食欲下降(20%),大多数AES为1 - 2级,与治疗无关。在258例患者中有29例(11.2%)出现分化综合征(DS),其中14例为3级(5.4%),无DS病例导致永久性停药或死亡。


扩大研究中,其中1组125例难治/复发性AML单药口服Ivosidenib,剂量为500 mg Qd,28d,其中ORR = 41.6%,CR+CRh = 30.4%,CR = 21.6%,CR中位持续时间为9.3个月。


从试验数据结果表明,伴有mIDH1复发/难治性AML患者接受单药的Ivosidenib治疗,耐受性及安全性良好,他能诱导持久的缓解和改善患者预后,是一种有效的治疗伴有mIDH1复发/难治性AML的口服靶向药物。


?Ivosidenib或Enasidenib联合标准诱导化疗治疗初发的伴有IDH1/ IDH2突变的AML耐受性良好、治疗反应率高(2017 ASH Abstract 0726)


急性髓系白血病患者伴有IDH1/IDH2突变占15~20%。突变的IDH减少α-酮戊二酸转化为戊二酸(2-HG),导致组蛋白过度甲基化和阻碍髓系的分化,而且还可能通过诱导Bcl2活化和抑制同源重组产生致白血病作用。Ivosidenib(AG-120)和Enasidenib(AG-221)分别为IDH1和IDH2突变体的口服小分子抑制剂,单药使用对复发/难治性白血病具有较高抗白血病作用。纪念斯隆凯特林癌症中心的Eytan M. Stein博士主持的这项I期临床试验旨在评价Ivosidenib或Enasidenib联合标准诱导化疗治疗初发的伴有IDH1/ IDH2突变的AML患者的安全性和疗效。


该研究为一项开放性、多中心1期临床试验(NCT02632708),截至2017年4月18日共入组65例,其中27例接受ivosidenib治疗(中位年龄60岁,范围24–76),剂量为500 mg/d×28d,针对IDH1突变的AML,其余38例接受Enasidenib治疗(中位年龄63岁,范围32–76),剂量为100 mg/d×28d,针对IDH2突变的AML,其中有19例是其他血液病转化的AML(sAML),各自联合的诱导化疗方案为柔红霉素60mg/m2/d×3d或伊达比星12mg/m2/d×3d 加阿糖胞苷200mg/m2/d×7d。诱导缓解后,患者接受4个疗程巩固化疗,并继续口服Ivosidenib或Enasidenib两年时间。从诱导化疗时算起,如不适合继续维持治疗的患者,可以从研究中退出,并行造血干细胞移植,之后不再接受Ivosidenib或Enasidenib维持治疗。  


疗效分析显示,在23例可有效疗效评价的Ivosidenib治疗患者中,初发AML的CR/CRi/或CRp是86%(12/14),而sAML为44%(4/9)。在37例可有效疗效评价的Enasidenib治疗患者中,初发AML的CR/CRi/或CRp是67%(12/18),而sAML为58%(11/19)。在治疗后出现的不良事件中,接受Ivosidenib治疗的患者出现发热性中性粒细胞减少(56%)、谷丙转氨酶升高(11%)、天冬氨酸转氨酶升高(11%)和结肠炎(11%);而接受Enasidenib治疗的患者出现发热性中性粒细胞减少(63%)、高血压(11%)、结肠炎(8%)和斑丘疹(8%);另外,接受Enasidenib治疗的患者出现血小板恢复较慢,可能是因为sAML患者正常造血储备减少造成的。两组30天和60天的死亡率均为7%。


从试验数据结果表明,Ivosidenib或Enasidenib联合标准诱导化疗治疗初发的伴有IDH1/ IDH2突变的AML耐受性良好、治疗反应率高。


也许,这些新的I/II期临床试验药物离实际临床应用还有一段距离,但这将预示着未来初治或难治复发AML的方向。最后,其他已经批准上市的新分子靶向药物,例如Venclexta(BCL-2抑制剂)、 Midostaurin(FLT3突变)、CPX-351(脂质体包裹的柔红霉素+阿糖胞苷),不在这个专题讨论范围内,在此次ASH会议其他专场也有涉及,具体信息请参考2017ASH会议汇编。


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