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中危AML第一次完全缓解后的巩固治疗选择:化疗还是移植?

2017-12-24 9:43:2 | 作者:yatao | 0个评论 | 人浏览

急性髓系白血病(AML)是具有高度异质性的疾病。目前根据患者染色体核型和分子标记可以分为低危、中危和高危。不同危险度患者的巩固治疗方式不尽相同。低危患者通常在第一次完全缓解(CR1)后可以接受化疗或自体造血干细胞移植(ASCT);高危患者在CR1后通常推荐接受异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)。而对于中危AML患者,CR1后可以接受allo-HSCT、ASCT以及化疗,但哪种方法更能改善患者预后目前尚有争论。allo-HSCT技术,尤其是替代供者allo-HSCT技术的快速发展,也为中危AML-CR1患者提供了更多的巩固治疗选择。因此,现就中危AML-CR1患者的巩固治疗做一介绍。


一、中危AML的界定


前期研究发现,染色体核型能预测AML患者治疗反应和预后,因此根据患者染色体核型,将t(16;16)或inv(16)或t(8;21)或t(15;17)划分为低危核型,将复杂核型、单体核型、-5/5q-、-7/7q-、-17/abn(17p)、除t(9;11)外的11q23、inv(3)、t(3;3)、t(6;9)或t(9;22)划分为高危核型,而正常核型、孤立的+8、孤立的t(9;11)以及其他不符合低危和高危核型的染色体异常被划分为中危核型。其中,中危核型患者约占AML患者的50%,是比例最高的核型类型[3]。此外,随着分子生物学技术的发展,许多基因突变(例如NPM1、FLT3-ITD等)也能进一步划分患者的预后,因此t(16;16)或inv(16)或t(8;21)患者,如果合并c-kit突变,也划分入中危AML的范畴(表1)。


表1  急性髓系白血病患者的预后危险度分级



二、成年中危AML患者CR1后的巩固治疗选择


1. 同胞全相合allo-HSCT


关于中危AML-CR1患者巩固治疗的研究主要在16~60岁间的成年患者中进行,目前主要方法包括allo-HSCT、ASCT以及化疗。前期已经有大量临床研究比较了这三种巩固治疗的疗效,目前有两篇系统综述对这些研究进行了归纳。Koreth等的系统综述中纳入了24个前瞻性临床研究共6 007例患者(包括2 499例中危AML患者)。研究发现,在中危AML-CR1的亚组分析中,与接受ASCT或化疗相比,接受同胞全相合allo-HSCT可以降低复发风险,而且并不增加非复发相关死亡(NRM)的风险,因此无论在无复发生存(RFS)(HR=0.76,95% CI 0.68~0.85)还是在总生存(OS)(HR=0.83,95% CI 0.74~0.93)上都有显著的优势。


而Li等针对中危AML患者的系统综述中共纳入了9个研究共1 950例患者,虽然同胞全相合allo-HSCT的NRM风险高于非allo-HSCT组(HR=3.09,95% CI 1.38~6.92),但是无论是复发(HR=0.58,95% CI 0.45~0.75)、RFS(HR=0.684,95% CI 0.48~0.95)还是OS(HR=0.76,95% CI 0.61~0.95),同胞全相合allo-HSCT组均显著优于非allo-HSCT组。因此,对于具有同胞全相合供者的成年中危AML患者,同胞全相合allo-HSCT应是CR1后首选的巩固治疗选择。


2. 替代供者allo-HSCT


虽然大量研究已经证明成年中危AML-CR1患者可以从同胞全相合allo-HSCT中获益,但是由于许多患者缺乏同胞全相合供者,因此替代供者allo-HSCT就成了这些患者重要的供者选择。随着移植技术的发展,替代供者allo-HSCT已经可以获得和同胞全相合allo-HSCT相似的临床疗效,因此,一些研究开始探讨替代供者allo-HSCT是否能在中危AML-CR1患者中取得理想的疗效。


目前研究最多的是非血缘供者。Cho等的研究发现,接受非血缘8/8相合allo-HSCT的中危AML-CR1患者,无论是OS、RFS还是复发均显著优于接受ASCT的患者,NRM的风险则与接受ASCT的患者相仿。但Hsieh等报道,正常核型的AML-CR1患者中,虽然非血缘allo-HSCT组的无白血病生存(LFS)显著优于化疗组(61%比32%,P<0.05),但是两组患者的OS率相仿(67%比41%,P>0.05)。因此非血缘allo-HSCT在中危AML-CR1患者中的地位还有争议。


单倍型allo-HSCT是近年来研究获得重大突破的移植模式。从理论上来说,每个患者都至少具有一个单倍型供者,因此单倍型供者寻找时间短,而且当再次需要供者干细胞以解决植入不良及复发等时,单倍型供者的操作性更强;更重要的是,单倍型供者可能具备更强的移植物抗白血病效应。但单倍型移植后容易合并机会感染,移植物抗宿主病(GVHD)的发生率较高且程度较重,容易导致较高的NRM。而近年来北京大学血液病研究所提出的非体外去除T细胞的单倍型allo-HSCT模式("北京方案")取得了良好的疗效。该方案通过采用粒细胞集落刺激因子动员骨髓和外周血的混合物作为移植物,并通过给予抗胸腺细胞球蛋白抗体预防GVHD成功克服了人类白细胞抗原屏障。


王昱等报道的中国多中心前瞻研究已经证明,在450例中高危AML-CR1患者中(其中中危AML患者370例),单倍型allo-HSCT移植可以获得和同胞全相合allo-HSCT相同的临床疗效,3年LFS率为82%。而在此前一项纳入132例中高危AML-CR1患者的前瞻性临床研究中(其中中危AML患者122例),接受单倍型allo-HSCT的患者,无论是复发率、LFS还是OS,均显著优于接受化疗的患者。因此,单倍型供者是没有同胞全相合供者的成年中危AML-CR1患者可以作为理想的替代供者选择。


三、老年中危AML-CR1患者的巩固治疗选择


在老年中危AML-CR1患者中,虽然接受标准化疗或减低强度化疗的患者较接受最佳支持治疗的患者有更好的生存,但中位生存也分别仅有12.4和11.5个月。新药的面世为老年AML患者的治疗提供了新的选择。Amadori等的Ⅲ期随机对照研究中发现,接受CD33单克隆抗体治疗的老年AML患者1年OS率为24.3%,显著优于仅接受支持治疗患者的9.7%。而Kantarjian等的Ⅲ期随机对照研究发现,接受地西他滨治疗的老年AML患者中位生存为8.5个月,显著优于支持治疗组的5.3个月(P=0.044)。但是即使如此,这些老年AML患者的预后依然不能令人满意。而随着减低强度预处理allo-HSCT的发展,越来越多的老年患者有条件接受allo-HSCT。


Versluis等近期发表了迄今最大规模的在老年AML-CR1患者中比较allo-HSCT(同胞全相合供者或非血缘供者)和非allo-HSCT疗效的研究。共有640例60岁以上患者入选该研究(其中中危AML患者占69%),97例接受减低强度预处理allo-HSCT,110例接受CD33单克隆抗体,44例接受化疗,23例接受ASCT,366例患者接受支持治疗。接受allo-HSCT患者的5年复发率为50%,OS率为35%,均优于接受支持治疗患者(复发率77%,OS率21%)和化疗/自体移植(复发率66%,OS率26%)的患者。在针对中危AML-CR1患者的亚组分析中,接受allo-HSCT与更好的OS显著相关(HR=0.82,95% CI 0.58~1.15)。但是,既使接受减低强度预处理的allo-HSCT,老年中危AML-CR1患者的远期预后仍有较大的提升空间。近年有学者提出将综合老年评估用于需要接受allo-HSCT老年患者的移植前评估,这可能有助于选择更适合接受allo-HSCT的老年患者、调整预处理方案并进一步改善老年中危AML-CR1患者的预后。


此外,在其他替代供者allo-HSCT方面,也有一些研究开始涉及老年AML患者。Sandhu等的研究发现,接受脐带血干细胞移植的老年AML患者(11例),移植后2年的累计复发率、NRM、OS和LFS率分别为30%、20%、60%和50%。Kasamon等和Chen等的研究也发现,单倍型allo-HSCT可以安全地用于老年患者。但是,这些研究包含的中危AML患者例数都较少,目前也鲜见研究在老年中危AML-CR1患者中比较替代供者allo-HSCT及化疗和(或)支持治疗的疗效,因此仍难以评估脐带血移植和单倍型allo-HSCT这些替代供者allo-HSCT在老年中危AML-CR1患者中的治疗价值。


四、儿童中危AML-CR1患者中的巩固治疗选择


Stevens等的早期研究中纳入341例儿童患者(其中中危AML患者207例),接受同胞全相合allo-HSCT患者的复发率和RFS率均显著优于接受化疗/ASCT的患者,但是OS并无显著差异。但随后UK MRC AML 10研究发表了关于中危核型患者的亚组分析,与没有接受同胞相合allo-HSCT的患者相比,接受同胞相合allo-HSCT的患者不仅复发率更低,而且LFS率(50%比39%,P=0.004)和OS率(55%比44%,P=0.02)也明显更好。而Horan等对4个大规模临床研究汇总分析发现,对于儿童中危AML-CR1患者,接受同胞全相合allo-HSCT的LFS和OS率分别为58%和62%,均显著高于不接受allo-HSCT的患者(LFS率39%,P<0.01;OS率51%,P<0.01)。这提示,对于儿童中危AML-CR1患者,同胞全相合allo-HSCT是更合理的巩固治疗选择。


对于没有同胞全相合供者的儿童AML患者来说,也有一些研究发现,非血缘allo-HSCT、脐带血移植及单倍型allo-HSCT都可以取得不错的疗效,但是目前鲜见研究专门探讨替代供者allo-HSCT作为儿童中危AML-CR1患者巩固治疗的疗效。国内一项单中心回顾性研究已经证明,在46例中高危AML-CR1患者中(其中中危AML患者40例),单倍型allo-HSCT移植可以获得和同胞全相合allo-HSCT相同的临床疗效,3年LFS率分别为82%、71%,尚需前瞻性多中心研究加以证实。在这些患者中其他替代供者allo-HSCT的疗效及安全性、是否能取代同胞全相合allo-HSCT目前尚无结论。


五、ASCT在中危AML-CR1患者巩固治疗中的价值


许多临床研究在探讨中危AML-CR1患者的巩固治疗时,都是以有供者(同胞相合allo-HSCT)和无供者(ASCT或化疗)比较的形式进行的,因此,ASCT在巩固治疗中的地位有可能被低估。在Li等系统综述的亚组分析中,allo-HSCT组和ASCT组的OS并无显著差异(HR=0.99,95% CI 0.70~1.39),提示ASCT在中危AML-CR1患者中仍有一定的价值。Usuki等的研究发现,中危AML-CR1患者接受ASCT可以获得比巩固化疗更好的RFS。Mannis等的研究中,共有334例中危AML-CR1患者接受了ASCT,中位OS为6.7年,移植后5年有59%的患者仍生存,其中43%为无病生存。而在老年AML患者中,Thomas等的研究发现,在年龄60~70岁的AML患者中(其中53%为中危患者),自体移植后3年的LFS和OS率也可以达到28%和39%。


此外,也有研究在没有同胞相合供者的中危AML患者中,比较了替代供者allo-HSCT和ASCT的疗效。Mizutani等[30]的研究发现,在正常核型AML-CR1患者中,接受自体移植和接受非血缘allo-HSCT的患者相比,LFS及OS差异均无统计学意义。Saraceni等[31]的大样本回顾性研究纳入非血缘allo-HSCT患者715例,ASCT患者624例,虽然接受非血缘allo-HSCT的中危AML-CR1患者的复发率低于接受ASCT者(ASCT:51%,非血缘10/10相合:30%,非血缘9/10相合:21%),但这个优势却因为非血缘allo-HSCT组更高的NRM而被抵消(非血缘10/10相合:16%;非血缘9/10相合:34%;ASCT:4%),非血缘10/10相合allo-HSCT患者OS率为60%,和接受ASCT者相仿(60%),而接受非血缘9/10相合allo-HSCT患者OS率仅48%,差于接受ASCT者。而目前也鲜见比较脐带血移植、单倍型allo-HSCT和ASCT的研究。因此,对于无同胞全相合供者的中危AML-CR1患者,ASCT依然是可以考虑的巩固治疗选择。


六、总结与展望


对于有同胞全相合供者的成年和儿童中危AML患者,在CR1后接受同胞全相合allo-HSCT应是首选的巩固治疗选择;对于没有同胞全相合供者的中危AML患者,单倍型allo-HSCT可以作为理想的替代供者选择;对于老年中危AML患者,如果通过综合老年评估可以接受allo-HSCT,也可以考虑接受减低强度预处理的同胞全相合allo-HSCT(图1)。其他替代供者和ASCT也是可考虑的巩固治疗选择。今后更多的前瞻、随机对照研究将进一步比较替代供者allo-HSCT和ASCT及不同的替代供者allo-HSCT(非血缘供者、单倍型供者及脐带血)作为巩固治疗在中危AML-CR1患者中的疗效。


图1  中危急性髓系白血病患者第一次完全缓解后的巩固治疗流程



此外,近期一些新分子标记的发现,使得中危AML患者有了进一步分层的可能。例如,有研究发现,在正常核型的AML患者中,DNMT3B基因高表达、ATP1B1基因高表达的患者预后较差;而通过检测微RNA,例如miR-155及miR-181a也有助预测正常核型AML患者的预后。因此,通过进一步对AML患者进行分层,或许有助于更好地选择巩固治疗方案。


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